Nowa mutacja COL1A1 we wczesnej hiperostozie korowej niemowlęcia (choroba Caffeya) rozszerza spektrum zaburzeń związanych z kolagenem ad 6

Analiza włókienek kolagenowych w fibroblastach skóry wykazała zwiększone sieciowanie dwusiarczkowe, w obrębie lub pomiędzy zmutowanymi włószkami kolagenu, które mogą być odpowiedzialne za obserwowane zmiany w architekturze kolagenu. Sieciowanie disiarczkowe może również zachodzić pomiędzy zmutowanymi kolagenami i innymi białkami zawierającymi cysteinę w macierzy kostnej. Mutacja Caffey może ponadto zakłócać ważne miejsce interakcji z innymi peptydami lub białkami. Arg836 znajduje się wewnątrz karboksyterminalnego peptydu 6-cyjanogenu cyjanu (CB6) łańcucha p1 (I), który jak wykazano wiąże się z wysokim powinowactwem do IL-2 i do prekursora białka amyloidowego (APP) (32. 34). Jednak peptyd CB6 zawiera 218 reszt aminokwasowych, tj. Około 21% łańcucha p1 (I) (22), a specyficzne miejsca wiązania dla IL-2 i APP w obrębie peptydu CB6 są obecnie nieznane. Jest również prawdopodobne, że podstawienie R836C w łańcuchu p1 (I) zmniejsza stabilność termiczną potrójnej helisy kolagenu. Na podstawie badań z peptydem kolagenu gospodarz-gość, Ac- (Gly-Pro-Hyp) 3-Gly-XY- (Gly-Pro-Hyp) 4-Gly-Gly-CONH2, w którym reszta argininy została zastąpiona przez reszta cysteiny w pozycji X (30, 35), przewiduje się, że mutacja R836C zidentyfikowana u pacjentów Caffey obniży temperaturę topnienia potrójnej helisy kolagenu o 4,5 ° C. Ta zmiana może dostarczyć innego możliwego wyjaśnienia zaobserwowanych zmian w architekturze kolagenu. Na koniec, prostaglandyny mogą uczestniczyć w rozwoju hiperosterozy, ponieważ krótkoterminowe podawanie PGE1 lub PGE2 w leczeniu zależnych od przewodnictwa zmian kardiologicznych zazwyczaj prowadzi do zmian w kościach, które przypominają te obecne w ADC (12. 14, 36). Objawy zapalne, które często towarzyszą zmianom hiperostotycznym w chorobie Caffey a, potwierdzają tę hipotezę. Konieczne jest jednak zbadanie dodatkowych rodzin ADC, a także badań in vitro i in vivo, aby pomóc zdefiniować mechanizm (y), które prowadzą do fenotypu choroby. Podczas gdy zmiany hiperostatyczne w ADC występują tylko w okresie niemowlęcym, zmutowany łańcuch p1 (I) prawdopodobnie występuje w macierzy kostnej przez całe życie. W oparciu o nasze obserwacje radiograficzne, oderwanie okostnej od leżącej poniżej kości wydaje się być kluczowym procesem patologicznym w początkach epizodów hiperostozy korowej. Jednakże nie było spójnego zgłaszania zdarzeń w naszych rodzinach, które mogły spowodować stratę tego okostnowego oderwania. Jedynym nawracającym stwierdzeniem było wystąpienie epizodów hiperostozy korowej w ciągu pierwszych 5 miesięcy życia po urodzeniu, co sugeruje, że niemowlęta w tej grupie wiekowej mogą mieć zwiększoną podatność na uszkodzenie okostnej. Zgodnie z tą hipotezą, badanie radiograficzne dzieci zmarłych w wyniku nagłego zespołu śmierci niemowląt w wieku od do 4 miesięcy wykazało, że w kościach długich 35 wystąpiło łagodne podokostnowe nowe tworzenie się kości, które różniło się od leżących u podstawy trzonu i metafizy. % przypadków (37). Ponadto, duże ilości podokostnowej nowej kości charakterystycznie towarzyszą złamaniom gojącym (38), zapaleniu kości i szpiku (39) oraz szkorbutowi (40, 41) u noworodków i niemowląt. We wszystkich tych warunkach kość może powiększyć swoją średnicę kilkakrotnie, ale przebudowuje w ciągu kolejnych 2 lat, podobnie jak w przypadku zmian hiperostatycznych w chorobie Caffey. Natomiast podwyższenie podokostnowe jest bardziej ograniczone u starszych dzieci ze złamaniami i zapaleniem szpiku (42). Tak więc wewnętrzne różnice w okostnej kościach u niemowląt i dorosłych mogą tłumaczyć brak zmian hiperostycznych u dorosłych z mutacją R836C. Ponadto, różnice w progu klinicznym w zakresie oderwania okostnowego, na które wpływ ma tło genetyczne i / lub ekspozycje środowiskowe, mogą wyjaśniać niecałkowitą penetrację fenotypu hiperostycznego. Podobnych wyjaśnień podano w celu wyjaśnienia znacznie różniących się częstości złamań u osób dotkniętych chorobą w rodzinach z klasyczną postacią osteogenezy typu imperfecta typu I ze względu na autosomalny dominujący haploinsuficiency COL1A1 (26, 43, 44). Nasze kliniczne oceny dotkniętych osób w 3 rodzinach rozszerzyły zgłoszony fenotyp choroby Caffey (1). Osoby z allelem Caffey w 2 z 3 rodzin miały cechy podobne do obserwowanych u pacjentów z zespołem Ehlersa-Danlosa typu III (24), a brak takich cech w trzeciej rodzinie można przypisać do obecnego młodego wieku. dotkniętych osób. Stosunkowo wysoka liczba złamań w rodzinie sugerowała, że kruchość kości może być również częścią fenotypu
[podobne: szczoteczka soniczna oral b, chipsy ziemniaczane z piekarnika, kolonoskopia przygotowanie do badania ]
[przypisy: szczoteczka soniczna oral b, przychodnia jabłonna, pierwsze posiłki niemowlaka ]