Niezależna od dopełniacza indukowana przez Ab indukcja płytek krwi przez nadtlenek wymaga 12-lipooksygenazy i szlaku oksydazy płytkowej NADPH ad 5

Dane te wskazują, że płytki mają funkcjonujący szlak oksydazy NADPH zdolny do niszczenia płytek krwi przez generowanie ROS, po zaburzeniu płytek GPIIIa specyficznym przeciwciałem anty-GPIIIa49-66. Aktywacja oksydazy NADPH wymaga uprzedniej aktywacji płytki 12-LO. Jest zatem oczywiste, że szlaki oksydazy 12-LO i NADPH są połączone, przy czym 12-LO znajduje się powyżej oksydazy NADPH. Jest to pierwszy opis roli 12-LO w płytkach krwi. Sugerowane są dowody na obecność oksydazy NADPH w płytkach krwi (10), a także innych (38, 39). Żadne z tych doniesień nie przedstawia jednak rygorystycznych dowodów na funkcjonowanie układu oksydazy NADPH podobnego do granulocytów. Ponadto aktywacja oksydazy NADPH i późniejsze fragmentowanie płytek indukowane przez Ab wymaga wytworzenia produktu 12-LO, 12 (S) -HETE. W artykule przedstawiono takie dowody oparte na następujących obserwacjach: (a) płytki z filtrem żelowym są wolne od zanieczyszczeń granulocytów / monocytów; (b) płytki krwi z dwóch różnych myszy z niedoborem oksydazy NADPH, p47phoxa /. (10) i gp91phoxa / p, nie uległy ani fragmentacji płytek krwi indukowanej Ab ani 12 (S) -HETEa, ani też nie indukowały małopłytkowości in vivo; (c) ludzkie płytki krwi zawierają związany z błoną gp91phox; (d) p47phox płytek, p67phox i cPLA2 przemieszczają się z cytoplazmy do błony po fragmentacji indukowanej przez Ab; (e) zróżnicowana grupa klasycznych inhibitorów aktywacji oksydazy NADPH hamuje również indukowaną przez Ab fragmentację płytek krwi in vitro; (f) Indukowana przez Ab fragmentacja płytek jest związana z aktywacją PI3K i ERK. Pośrednie dowody na aktywność aktywowanej ligandem oksydazy NADPH, a także składniki kompleksu oksydazy NADPH opisano w komórkach niefagocytujących (mięśnie gładkie) (40, 41), chondrocytach (42), nabłonku nerki (43) i fibroblastach (44) . Traktowanie DPI, inhibitorem składnika FAD neutrofilowej oksydazy NADPH, może hamować wytwarzanie ROS w tych niefagocytujących komórkach, gdy stymulowane są przez ligandy (40, 42, 44). Z drugiej strony, p40phox i p47phox są zbędne dla aktywności oksydazy NADPH w systemie bezkomórkowym, podczas gdy p67phox jest wymagany (45). Rzeczywiście, istnieje niewiele ścisłych dowodów potwierdzających istnienie funkcjonalnych p47phox i p67phox w komórkach niefagocytujących. Ostatnio zasugerowano, że inne systemy mogą regulować p67phox lub że komórki niefagocytujące nie wymagają p67phox do generacji ROS (46). Rola ROS w sygnalizacji komórkowej przekaźnika jest rodzącą się koncepcją. Chociaż wysokie stężenia ROS są stosowane w obronie gospodarza, istnieją dowody, że niższe stężenia (1. 2% generacji granulocytów) są wymagane do sygnalizacji komórkowej. Ostatnio opublikowano kilka doniesień o przejściowym wybuchu tlenu w komórkach stymulowanych różnymi cytokinami: IL-1 p, TGF-a (47), TNF-a. (42, 48); czynniki wzrostu: EGF (49, 50), PDGF (51, 52), VEGF (53), AFGF (54), trombina (55); i sygnały apoptotyczne (56. 58). Wszystkie indukują ROS, który jest wymagany do fosforylacji receptora kinazy tyrozynowej, stymulacji komórek i mitogenezy, ponieważ zmiatacze ROS (i / lub przeciwutleniacze) hamują te reakcje. Szczególnie interesująca jest obserwacja, że niefagocytujące szlaki komórkowe cytokiny i czynnik wzrostu ROS również wymagają uwalniania kwasu arachidonowego przez PLA2. Wymaga to białka sprzężonego z Rac-1 G (49), jak również aktywacji PI3K, ERK i p38 MAPK, tak jak w przypadku układu oksydazy NADPH granulocytów. ERK i p38 MAPK biorą udział w uwalnianiu kwasu arachidonowego indukowanego przez H2O2 i PDGF w komórkach mezangialnych (34). Wiadomo, że ERK zwiększa aktywność cPLA2 po fosforylacji cPLA2 przez ERK. P38 MAPK także fosforyluje i aktywuje cPLA2 w płytkach aktywowanych trombiną lub kolagenem (59, 60). W komórkach mezangialnych stwierdzono, że zarówno PDGF, jak i H2O2 indukują fosforylację / aktywację ERK (33, 34, 52). W ludzkich płytkach krwi indukowana H2O2 fosforylacja / aktywacja cPLA2 z uwalnianiem kwasu arachidonowego wymaga p38 MAPK (61). Rozerwanie ROS szlaków indukowanych przez cytokiny / czynniki wzrostu. W komórkach niefagocytujących może być blokowane przez inhibitory szlaku lipooksygenazy. Jest mało prawdopodobne, aby metabolizm lipooksygenazy per se powodował generowanie ROS (62), ponieważ utlenianie kwasu arachidonowego jest niezależne od produkcji ROS. Bardziej prawdopodobne jest, że 12-LO generuje dalszy produkt, który aktywuje szlak oksydazy NADPH. W komórkach fagocytujących szlak hamowany przez inhibitory lipooksygenazy można również zahamować za pomocą DPI (oksydaza antyflavoprotein), aktywowany LTB4 i zablokowany antagonistami receptora, jak również PTX (37)
[więcej w: dieta wątrobowa lekkostrawna, powiększanie biustu tłuszczem, miód nawłociowy właściwości lecznicze ]
[patrz też: sok z czarnego bzu przepis, zapalenie migdałków jak leczyć, oszczędzanie dla dziecka ]