Hamowanie proteasomu zmniejsza aktywację limfocytów T za pośrednictwem superantygenu i nasilenie łuszczycy w modelu SCID-hu ad 8

Ten czynnik transkrypcyjny może być aktywowany przez dużą liczbę sygnałów, w tym antygeny, cytokiny i czynniki zakaźne, w szczególności superantygeny bakteryjne (25, 45, 55, 56). W związku z tym zbadano wpływ PS-519 na indukowane przez aktywację komórek N wiązanie NF-kB z DNA. To, że PS-519 wykazuje swoje działanie poprzez hamowanie NF-kB, sugeruje nasze odkrycie zależnej od dawki supresji wiązania DNA w testach zmiany ruchliwości elektroforetycznej. Dodatkowo, dane in vivo z myszy traktowanych PS-519a wykazały znaczące obniżenie aktywności jego celu biochemicznego, proteasomu 20S. Model transplantacji ksenogenicznej SCID-hu zastosowany w naszych badaniach in vivo jest dobrze ugruntowanym narzędziem do badania różnych aspektów patogenezy łuszczycy, jak również do badania domniemanych leków przeciwłuszczycowych (14, 48, 57, 58). Stosując ten model, byliśmy w stanie wykazać normalizację przeszczepów ze skóry poddziąsłowej u myszy leczonych PS-519a. Efekty były co najmniej równoważne efektom uzyskanym z deksametazonem, lekiem o znanym działaniu przeciwzapalnym. Biorąc pod uwagę krytyczną rolę NF-kB w odpowiedzi immunologicznej i innych reakcjach obronnych, godne uwagi jest to, że myszy traktowane PS-519 nie wykazywały oznak infekcji lub wyniszczenia. Nasze obserwacje są zatem wyraźnie zgodne z doniesieniami innych grup o korzystnych skutkach PS-519 w zwierzęcych modelach zaburzeń immunologicznych za pośrednictwem komórek T (29. 31). Model łuszczycy SCID-hu o charakterze ksenogenicznym jest złożony. W tym modelu kilka aspektów hamowania proteasomu może przyczynić się do zaobserwowanych korzystnych efektów: (a) hamowania aktywacji komórek T w obrębie przeszczepionej zmiany łuszczycowej, ponieważ tłumienie aktywacji komórek T wykazano in vitro; (b) hamowanie ekspresji cząsteczki adhezyjnej przez komórki T; i (c) hamowanie innych typów komórek, takich jak neutrofile, makrofagi i keratynocyty, ponieważ hamowanie proteasomu przez PS-519 nie jest specyficzne dla komórek T. Podsumowując, selektywny inhibitor proteasomu PS-519 może zakłócać aktywację limfocytów T za pośrednictwem superantygenu, przypuszczalnie przez blokowanie NF-kB. Jego skuteczność w zwierzęcym modelu łuszczycy sugeruje jego potencjał jako nowego schematu terapeutycznego w tej chorobie. Podziękowania Dziękujemy Sandrze Diehl, Katji Hardt-Weinelt i Heike Beschmann za doskonałą pomoc techniczną. TM Zollner i M. Podda potwierdzają wsparcie przez Augusta Scheidel-Stiftung, Klein-Stiftung i Marie Christine Held und Erika Hecker-Stiftung. W.-H. Boehncke jest częściowo wspierany przez grant Deutsche Forschungsgemeinschaft Bo895 / 9-1. Część tej pracy została wsparta dotacją z Millennium Pharmaceuticals Inc.). FootnotesThomas M. Zollner i Maurizio Podda w równym stopniu przyczynili się do tej pracy.
[hasła pokrewne: jakie spodnie do biegania, lekarz chorób wewnętrznych, szczoteczka soniczna oral b ]
[więcej w: miód nawłociowy właściwości lecznicze, zapalenie stawów u dziecka, dieta wątrobowa lekkostrawna ]