Brak sygnalizacji receptora prolaktyny u myszy powoduje proliferację laktotropową i prolactinoma przez mechanizmy zależne i zależne od dopaminy ad 7

Wykazano również, że jądro łukowate zawiera znaczną populację neuronów, które eksprymują TH, ale nie AADC, i dlatego zwykle syntetyzują L-DOPA jako produkt końcowy; na akumulację tej L-DOPA nie miałby bezpośredniego wpływu hamowanie AADC (40). Oczywiście utrata sygnalizacji PRL na podwzgórzowych neuronach dopaminowych nie wyjaśnia całkowicie fenotypu obserwowanego w dwóch mutantach z jednym knock-outem. Konkretnie, hiperprolaktynemia ma wcześniejszy początek u obu płci Prlr. /. myszy niż w Drd2. /. myszy i jest bardziej dotkliwy w Prlr. /. myszy niż w Drd2. /. myszy w kilku punktach czasowych. Ponadto, u samców występuje addytywny efekt podwójnego nokautu związku (Drd2a / P, Prlrc / p) pod względem zarówno stopnia hiperprolaktynemii w różnych punktach czasowych, jak i wielkości tworzenia gruczolaka przysadki. Te różnice w fenotypie sugerują, że pomimo dowodu zmniejszonego dopaminergicznego wkładu z eksperymentów omawianych powyżej, musi istnieć dodatkowy mechanizm dla PRL w regulacji funkcji laktotrofowej. Bezpośredni wpływ PRL na przysadkę mózgową, a nawet konkretny bezpośredni wpływ na laktotrofy, jest wiarygodny. PRLR zostały zlokalizowane na przysadce mózgowej u kilku gatunków, w tym myszy (10,11), ale specyficznie zidentyfikowano na laktotrofach dotychczas tylko u dwóch gatunków. szczur i człowiek (12, 13). Nasze eksperymenty in vitro dowodzą działania PRL bezpośrednio na komórki przysadki myszy. Co ciekawe, zaobserwowano, że PRL ma działanie hamujące proliferację samic laktotroficznych typu dzikiego. Efekt ten wydaje się być całkowicie niezależny od dopaminy, ponieważ ten model in vitro wykorzystuje hodowane komórki przysadki hodowane w pożywce bez dopaminy. Ponadto stwierdzono podobny efekt hamujący w kulturach przysadki u samców Drd2a /. myszy. Brak reakcji w kulturach od samicy Drd2. /. myszy, ale utrzymująca się odpowiedź w kulturach od samca Drd2. /. myszy, sugeruje, że poprzednia hiperprolaktynemia u kobiet zmniejsza reakcję na dalszą sygnalizację PRL. Jest to podobne do innych modeli przewlekłej hiperprolaktynemii, w których dochodzi do utraty normalnej odpowiedzi neuronów dopaminergicznych tuberoinfundibular do PRL (39). Rzeczywiście, istnieją dowody na to, że w innych tkankach PRL reguluje swój własny receptor, z regulacją w dół obserwowaną przy bardzo wysokich stężeniach, chociaż wydaje się, że nie występuje stały poziom PRL, przy którym następuje to obniżanie (41. 43). Obserwowana dychotomiczna reakcja zdawała się występować z poprzednimi poziomami PRL w surowicy wynoszącymi około 500 ng / ml lub więcej. Poziom ten reprezentuje również punkt odcięcia, który oddziela przejście od hiperplazji laktotropowej do gruczolaka u samicy Drd2. /. myszy (3, 4) i rozróżnia gruczolaki mikroskopowe mężczyzny Drd2. /. myszy z makrogruczolaków samca Prlr. /. myszy i mutanta związku Drd2. / ., Prlr. /. myszy. Hamująca odpowiedź wzrostowa laktotrofów na PRL jest zupełnie różna od efektu proliferacyjnego wykazywanego w komórkach komórek przysadki (14. 19, 21. 25), w ludzkich komórkach prolaktynoma (44) i w transformowanej linii komórek laktotropowych szczura (20). Jest to jednak zgodne z modelami efektów PRL na EGF i TGF-. kaskady sygnalizacyjne. Quijano i Sheffield wykazali, że PRL może zmniejszać działanie EGF pobudzające wzrost poprzez zwiększenie fosforylacji treoniny i zmniejszenie fosforylacji tyrozyny EGFR (45). Dlatego może być tak, że PRL wywiera działanie hamujące na wzrost laktotropowy, ograniczając działanie czynników wzrostu. W naszym modelu eksperymentalnym nie było możliwe ustalenie, czy odpowiedź hamująca na PRL była spowodowana bezpośrednim działaniem na laktotrofy, czy też pośredniczyła w procesach deksytrinowej lub parakrynowej innego typu przedniego płata przysadki mózgowej. Nie można również wykluczyć możliwości mediacji przez jeden lub więcej spośród wielu innych modulatorów sekrecji PRL i proliferacji laktotrofów. Istnieją dowody na autokrynową i parakrynową regulację wzrostu laktotropowego dla TGF-a. (46), EGF (47), galanina (48) i wiele innych czynników. Tak więc istnieją liczne dowody na lokalną kontrolę przysadki proliferacji laktotropowej. Korzystając z modeli genetycznych Drd2. /. i Prlr. /. myszy, dostarczyliśmy nowych dowodów na to, że PRL jest głównym fizjologicznym regulatorem tonu dopęcherzowego tuberoinfundibularnego i że przekazywanie sygnału przez PRLR jest konieczne do utrzymania istotnych funkcjonalnie poziomów uwalniania dopaminy do przysadki żylno-żylnej. Jednak nieoczekiwane różnice fenotypowe między Drd2. /. i Prlr. /. myszy i dodatek lub ewentualnie działanie synergistyczne dwóch mutacji na funkcję laktotrofową u samców myszy, wskazują na dodatkową niezależną od dopaminy rolę PRL w hamowaniu sekrecji PRL i wzrostu laktotropowego
[hasła pokrewne: zapalenie migdałków jak leczyć, rozwój psychomotoryczny dziecka, szczoteczka soniczna oral b ]
[podobne: pierwsze posiłki niemowlaka, jakie spodnie do biegania, fazy choroby alkoholowej ]