Brak sygnalizacji receptora prolaktyny u myszy powoduje proliferację laktotropową i prolactinoma przez mechanizmy zależne i zależne od dopaminy ad 6

Chociaż stwierdzenie hiperprolaktynemii w Prlr. /. myszy można było przewidzieć na podstawie znanej pętli sprzężenia zwrotnego PRL na podwzgórzowych neuronach dopaminergicznych, niespodziewane było stwierdzenie hiperplazji przysadki i tworzenia gruczolaka. Wcześniej zarówno my (3), jak i inna grupa (11) zakończyliśmy z naszych oryginalnych badań nad Drd2. /. myszy, które prawdopodobnie działały jako mitogen dla laktotrofów. W większości tkanek, w których oceniano, PRL jest mitogenny (14-25), a tylko kilka tkanek wykazuje rolę antyproliferacyjną (26-29). Jednak pokazujemy tutaj, że w Prlr. /. myszy, istnieją dwa czynniki przyczyniające się do uwolnienia laktotrofu od jego zwykłej sekrecji i kontroli proliferacyjnej: zmniejszenie normalnie hamującej kontroli dopaminergicznej i drugi, bezpośredni efekt na poziomie przysadki, który jest najbardziej zgodny z antyproliferacyjnym działaniem PRL na laktotrofach. Wykazaliśmy, że brak sygnalizacji PRLR powoduje zmniejszenie podwzgórzowego sygnału dopaminy. Wykazano to farmakologicznie przez brak antagonistycznego działania dopaminy u samców myszy. Stwierdzenie ostrego spadku PRL w surowicy po leczeniu bromokryptyną wykazało, że sygnalizacja D2R była nietknięta w Prlr. /. myszy, ale całkowity brak odpowiedzi na antagonistę haloperydolu sugeruje, że dopaminergiczne dane wejściowe do przysadki mózgowej były bardzo niskie, pomimo znacznej hiperprolaktynemii u tych myszy. Istnieje kilka możliwych, a nie wzajemnie wykluczających się mechanizmów, które należy rozważyć w celu wyjaśnienia niskiego poziomu dopaminy tuberoinfundibularnej w Prlr. /. myszy. Obejmują one utratę neuronów podwzgórzowych odpowiedzialnych za dopaminergiczny wkład do przysadki, obniżone poziomy lub aktywność TH (enzymu ograniczającego szybkość w syntezie dopaminy) i zmniejszoną aktywność neuronalną tych neuronów podwzgórzowych. Eksperymenty z myszami karłowymi Snell wskazały na potrzebę wczesnego rozwoju PRL w celu promowania prawidłowego przeżycia i różnicowania neuronów dopaminergicznych tuberoinfundibular (35). Jednak kolejne badania myszy z niedoborem peptydu PRL wykazały, że brak PRL wpływał głównie na funkcję, a nie na przetrwanie neuronów dopaminergicznych w podwzgórzu (36). Zgodnie z tymi późniejszymi danymi, wykreślić poziomy mRNA TH w Prlr. /. myszy były zmniejszone, ale nadal obecne w normalnym rozkładzie w naszym badaniu i były ilościowo normalne w innym (37), wskazując na rażąco prawidłowy rozwój podwzgórzowych neuronów dopaminowych. Zmniejszenie poziomów mRNA TH jest zgodne ze znanymi pozytywnymi wpływami regulatorowymi PRL na transkrypcję genu TH. To, czy obniżone poziomy mRNA spowodowały zmniejszenie ilości enzymu TH i czy wystąpiły dodatkowe zmiany aktywności TH (pośredniczone na przykład przez zmiany fosforylacji), oceniono przez pomiar akumulacji DOPA po zablokowaniu AADC przez NSD 1015. Zwiększenie DOPA po wykazano, że leczenie NSD 1015 koreluje z aktywnością TH i neuronalną aktywnością dopaminergiczną (38). Jako kontrola dla terapii farmakologicznych, zmierzono poziomy DOPA i stwierdzono, że są one znacznie wyższe w striata z Drd2. /. myszy niż w striata z myszy typu dzikiego. To odkrycie jest zgodne ze zwiększoną aktywnością TH wtórną do braku hamujących autoreceptorów D2R z neuronów dopaminy mezostriatalnej. Jednak poziomy DOPA również były wyższe w całym podwzgórzu Drd2. /. myszy. Ponieważ neurony dopęcherzowo-dławicowe A12 normalnie nie eksprymują autoreceptorów dopaminy (38), uważamy, że akumulacja mRNA TH i DOPA w podwzgórzu Drd2a /. u myszy tendencja była większa z powodu zwiększonej stymulacji PRL tych neuronów (2, 5, 7). Warto zauważyć, że w innych modelach przewlekłej hiperprolaktynemii narażenie neuronów dopaminergicznych tuberoinfundibular na bardzo wysokie poziomy PRL przez dłuższy okres czasu znosi wzrost aktywności dopaminergicznej tych neuronów (39). To może wyjaśniać, dlaczego statystycznie istotne zmiany nie były widoczne w bieżącym badaniu. Natomiast akumulacja DOPA w prążkowiu lub podwzgórzu Prlr. /. myszy znacznie różniły się od tych w typie dzikim. Jest prawdopodobne, że niskie wyjściowe poziomy syntezy dopaminy u samców myszy w połączeniu z obecnością zanieczyszczających niekontrolowanych przez PRL terminali katecholaminergicznych obecnych w podwzgórzowych próbkach uniemożliwiły wykrycie jakiegokolwiek zmniejszenia akumulacji DOPA w podwzgórzu Prlr. /. myszy
[przypisy: lekarz chorób wewnętrznych, dieta wątrobowa lekkostrawna, 23 114 jabłonna ]
[więcej w: chipsy ziemniaczane z piekarnika, szczoteczka soniczna oral b, przychodnia jabłonna ]