Blokada dehydrogenazy 11 (3-hydroksysteroidowej zapobiega strukturalnej strukturze skóry i wadom funkcji wywołanym przez wiek czesc 4

Co ważne, zaobserwowaliśmy również szybsze zamykanie ran u starych myszy 11-HSD1 KO w porównaniu z ich myszami z miotu WT (Figura 7A). Obszary rany 11-HSD1 KO były zmniejszone o około 50% po 4 dniach (P <0,05, n = 6), podczas gdy obszary z ranami WT były nadal porównywalne z tymi w dniu 0, z podobną tendencją obserwowaną w dniu 2 (Figura 7B). ). Figura 7 Przyspieszone gojenie się starych myszy 11-HSD1 KO. (A) Reprezentatywne obrazy przedstawiające przyspieszone zamykanie ran u starych myszy 11O-HSD1 KO. (B) Zwiększone gojenie obserwowano po 4 dniach, z podobnym trendem po 2 dniach (n = 6). * P <0,05. Dyskusja W naszych poprzednich badaniach odnotowano wzrost ekspresji 11 (3-HSD1 w HDF uzyskanych od starszych w porównaniu z młodszymi dawcami i w komórkach PE w stosunku do komórek PP dopasowanych do dawcy w hodowli (26). Tutaj dostarczamy nowych dowodów, że te obserwacje in vitro przekładają się na zwiększoną ekspresję 11 (3-HSD1 i aktywność w starzejącej się skórze zarówno u ludzi jak i myszy. Nasze dane wspierają rolę 11-HSD1 zarówno w tkance wewnętrznej (np. Skórze PP), jak i. Przyspieszonej. starzenie zewnętrzne (np. skóra z PE); ze zwiększoną ekspresją 11 (3-HSD1 i aktywnością w skórze PE, dodatkowo pogarszając wywołany wiekiem wzrost skóry PP. Zwiększona aktywność 11,3-HSD oksydoreduktazy mierzona w naszej ludzkiej kohorcie odzwierciedla. Net. działanie obydwu izoenzymów 11 (3-HSD wynikające ze zwiększenia 11 (3-HSD1 lub, alternatywnie, ze zmniejszenia 11 (3-HSD2. Nasze odkrycia wykazujące wzrost białka 11-HSD1 w ludzkiej skórze PE i zwiększoną aktywność oksydoreduktazy w starzejącej się skórze myszy (pozbawionej aktywności 11 (3-HSD2 i ekspresji) potwierdzają, że wyłącznie odpowiedzialne są zmienione poziomy izozymu typu 1. Badania immunohistochemiczne na ludzkiej skórze wykazały barwienie 11 (3-HSD1 głównie w naskórku PP, ze zwiększonym barwieniem w foto-starzonych keratynocytach oprócz indukowanej ekspresji w fibroblastach skórnych PE. Chociaż nasze kolejne badania skupiały się głównie na skutkach skórnych indukowanej wiekiem zwiększonej aktywności 11 (3-HSD1, nasza obserwacja sugeruje, że oba typy komórek przyczyniają się do tego wzrostu. Dalsze badania powinny wyjaśnić, czy zaburzona czynność naskórka w skórze w wieku jest również konsekwencją zwiększonej aktywacji GC. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, nasza grupa jako pierwsza doniosła o związku między 11 (3-HSD1 a starzeniem się z wykorzystaniem pierwotnych ludzkich osteoblastów (27). Następnie coraz więcej dowodów sugeruje, że zależny od wieku wzrost 11 (3-HSD1 występuje w różnych komórkach i tkankach, w tym limfocytach (28), kości (29), mózgu (30) i tkance tłuszczowej (31). , co implikuje rolę 11-HSD1 w systemowym starzeniu. W tych tkankach postuluje się zwiększoną miejscową aktywację GC, co przyczynia się do zwiększonego ryzyka złamań i osteoporozy oraz upośledzonej funkcji poznawczej związanej ze starzeniem. U starych myszy 11O-HSD1 KO zaobserwowano poprawę funkcji poznawczych i zwiększone długotrwałe nasilenie w porównaniu z dopasowanymi wiekowo grupami kontrolnymi (32), z poprawioną konsolidacją pamięci, przypomnieniem i społecznym rozpoznaniem również zgłaszane po leczeniu specyficznymi inhibitorami 11 (3-HSD1. (33,34). Nasze wyniki wykazują również, że zwiększona aktywność 11-HSD1 jest częściowo odpowiedzialna za fenotypowe konsekwencje starzenia się skóry, z postarzonymi myszami 11Y-HSD1 KO wykazującymi odwrócenie wywołanego wiekiem atrofii skóry i strukturalną dezorganizację ze zwiększoną gęstością kolagenu. W przypadku przeniesienia na ludzi, te działania mogą prowadzić do poprawy funkcji skóry u osób starszych. Badania wykazały bliską zależność między mikrośrodowiskiem ECM (w tym właściwościami mechanicznymi młodych w stosunku do starzonego kolagenu) i syntezą cząsteczek, które regulują przyłączanie się komórek, naprawy i obrót przez rezydujące fibroblasty skóry (18, 24, 35, 36). Co więcej, zdegradowana ECM ma zasadnicze znaczenie dla ułatwiania przerzutów nowotworowych (37, 38), co sugeruje, że zapobieganie lub ograniczanie lokalnej aktywacji GC może również zmniejszać ryzyko raka skóry. Nasze badania nad HDF traktowanymi fizjologicznymi stężeniami endogennego kortyzolu zostały zaprojektowane w celu dalszego zbadania potencjalnych mechanizmów przyczyniających się do poprawy w organizacji kolagenu u myszy 11o-HSD1 KO wieku. Zidentyfikowaliśmy kilka wcześniej niezgłoszonych genów regulowanych przez GC w HDF, leżących u podstaw kluczowych etapów biosyntezy i przetwarzania kolagenu (rysunek 8). Obejmują one zmniejszoną ekspresję enzymów zaangażowanych w hydroksylację prokolagenu (wymagane do prawidłowego składania cząsteczek), transport wewnątrzkomórkowy i pozakomórkowe sieciowanie, co może wyjaśniać atrofię kolagenu obserwowaną w naszych badaniach i zgłoszoną przez innych (39). Rycina 8 Zabieg GC upośledza wiele elementów biosyntezy i przetwarzania kolagenu [przypisy: dieta wątrobowa lekkostrawna, powiększanie biustu tłuszczem, zapalenie gardła u dzieci ] [podobne: dieta wątrobowa lekkostrawna, królik miniaturka baranek, jarhead żołnierz piechoty morskiej cda ]