Blokada dehydrogenazy 11 (3-hydroksysteroidowej zapobiega strukturalnej strukturze skóry i wadom funkcji wywołanym przez wiek ad 5

Leczenie pierwotnych HDF przez GC zmniejszyło transkrypcję kolagenu (1) i zmienione enzymy metabolizujące kolagen (7), jak pokazano wcześniej. Znaleźliśmy dodatkowe cele GC, w tym obniżoną ekspresję kolagenowych potranslacyjnych enzymów hydroksylowych (3), chaperonu kolagenu (4) i wszystkich izoform enzymów oksydazy lizylowej wymaganych do tworzenia kolagenowych międzycząsteczkowych i intrafibryli (6). Zredukowana ekspresja hydroksylaz prolilowych przez GC w skórze była wcześniej ograniczona do badań na szczurach (40, 41). Ostatnio Vranka i in. scharakteryzował fenotyp myszy 3-hydroksylazy 3-hydroksylazy (LEPRE1-null), która oprócz nieprawidłowości w kościach i ścięgnach, wykazywała mniej gęsto upakowaną skórę właściwą, z mniejszą ilością włókienek kolagenowych w skórze noworodków myszy KO i przerzedzeniem skóry w osoby dorosłe, z kolagenowymi zblokowanymi włóknistymi przestrzeniami międzybibliotecznymi (42). Te odkrycia są potwierdzane przez mutacje w LEPRE1 u ludzi, które powodują recesywne zaburzenie metaboliczne kości przypominające śmiertelną / ciężką osteogenezę niedoskonałą (43), przy czym pacjenci wykazują także nadmierne modulowanie łańcuchami prokolagenu typu I w skórnych fibroblastach od dotkniętych osób (44). Mutacje w genach kodujących hydroksylazy lizylowe powodują syndrom Ehlersa-Danlosa typu VI, charakteryzujący się kifoskoliozą noworodków, uogólnioną wiotczeniem stawów, kruchością skóry i ciężką hipotonią mięśni po urodzeniu (45), a także zespołem Brucka (46), wpływającym na kość sieciowanie kolagenowe (47), z nadekspresją związaną ze zwłóknieniem skóry (46). Nasze wyniki wskazują na spadek ekspresji wszystkich 5 znanych izoenzymów oksydazy lysylowej po leczeniu GC, zgodnie z wcześniejszymi badaniami gryzoni oceniającymi wpływ miejscowego leczenia GC (41). Zmniejszona aktywność oksydazy lizylowej została zidentyfikowana jako przyczyna zespołu Ehlersa-Danlosa wariant IX i klinicznie odrębny zespół Menkesa, oba przejawiające się wiotczeniem skóry i nadmierną rozbieżnością (48). Zgłaszamy również indukowaną przez GC różnicową regulację kilku enzymów zaangażowanych w obrót i remodeling kolagenu, w tym regulację w dół MMP1, degradującego elastynę MMP12, jak opisano wcześniej (49, 50), i podobny trend dla MMP10. Odwrotnie, TIMP4, silny inhibitor kolagenazy typu IV MMP2 (51), był regulowany w górę, podczas gdy zaobserwowano przeciwny efekt dla TIMP3. Chociaż wciąż słabo poznana, zmieniona ekspresja tych wysoce złożonych mediatorów przebudowy kolagenu poprzez wzrost miejscowej dostępności GC może odgrywać ważną rolę w starzeniu się fenotypu skóry. Łącznie identyfikacja tych krytycznych regulatorów biosyntezy kolagenu jako nowych celów GC w HDF zwiększa możliwość, że zmieniona lokalna dostępność GC może przyczynić się do kilku aspektów zmienionej strukturalnej organizacji kolagenu w starzejącej się skórze. Następnie przeanalizowaliśmy ekspresję genów regulowanych przez GC w naszym modelu myszy KO i wykazano odwrócenie związanego z wiekiem spadku ekspresji Leprel1, Plod1 i Timp4. Wyrażenie Procollagen typu (Col1a1) było w dużej mierze niezależne od wieku lub genotypu, co sugeruje, że zmienione potranslacyjne przetwarzanie i przebudowywanie, zamiast zmniejszonej syntezy kolagenu, może być odpowiedzialne za wywołane wiekiem zmiany w strukturze skóry, jak wcześniej proponowali inni (52). . Ponadto zmniejszona ekspresja Mmp2 i Mmp3 u starszych myszy WT była utrzymywana na zwierzętach KO, co sugeruje, że specyficzny podzbiór genów biosyntezy i remodelowania kolagenu może być zaangażowany w etiologię starzenia się skóry. Te wyniki sugerują, że blokada związanego z wiekiem wzrostu aktywności 11 (3-HSD1 może promować ulepszone strukturalne i funkcjonalne właściwości w starzejącej się skórze. Selektywne inhibitory 11-HSD1 zostały już wdrożone przez wiele firm farmaceutycznych, w dużej mierze opierając się na założeniu, że mogą odwrócić lub zapobiegać cukrzycy związanej z otyłością (53-57). Nasze wspólne badania z zastosowaniem wysoce selektywnego i skutecznego inhibitora 11 (3-HSD1, RO151, wykazują przyspieszoną ponowną epitelializację i gojenie się ran i przedstawiają ekscytującą możliwość, że miejscowe inhibitory 11 (3-HSD1 mogą być stosowane do zwalczania upośledzenia związanego z wiekiem w gojeniu się ran. Nasza obserwacja, że starzone myszy 11-HSD1 KO wykazują przyspieszone gojenie się ran względem myszy z miotu WT, dodatkowo podtrzymuje tę możliwość. Chociaż główny temat aktualnych badań skupił się na chronologicznym starzeniu się, nasze odkrycie wykazujące podwyższoną aktywność 11 (3-HSD1 i ekspresję w skórze PE wykazuje 11 (3-HSD1 jako kandydujący wskaźnik fotostarzenia się i rozszerza zakres interwencji farmakologicznej i / lub leczenie skóry zniszczonej przez fotografię
[patrz też: miód nawłociowy właściwości lecznicze, królik miniaturka baranek, zapalenie migdałków jak leczyć ]
[hasła pokrewne: kolonoskopia przygotowanie do badania, niedoczynność tarczycy objawy skórne, sok z czarnego bzu przepis ]